因为这项发现，我们与癌症的战争正在反败为胜|邵峰

　　当caspase4和caspase5被激活后，能切割Gasdermin D（含有两个结构域），将其激活。Gasdermin D被激活后会插入到细胞膜上。当27~28个Gasdermin D分子结合后，会形成一个孔洞，引发细胞焦亡。

　　这时，他们已经大致揭示出巨噬细胞被感染后出现细胞焦亡过程的全貌。病原菌向巨噬细胞内注射内毒素（最主要是脂多糖），这会激活细胞内的caspase 4和caspase 5，而这两种蛋白会切割Gasdermin D蛋白的位点，从而被激活。Gasdermin D被切割后，它的构象会发生变化，形成一个跨膜的分子结构，27~28个Gasdermin D会在细胞膜上形成多聚体，也就是一个孔洞。这种孔洞会导致细胞无法在维持正常的渗透压，它们会吸水肿胀，而其内部的一些炎症性分子会扩散到细胞外，激发免疫反应。这就是细胞焦亡的全过程。

　　失控的后果

　　在找出细胞焦亡的机制之后，通向一些致命疾病的疗法也水到渠成。

　　在正常情况下，机体能利用细胞焦亡引发的炎症反应来抵御一些病原体；但这个反应一旦失控，后果会十分严重。当大量致病菌入侵人体的血液系统或其他组织，在这些区域同时出现的细胞焦亡现象可以导致全身性炎症反应综合征，包括败血症（在血液系统中产生）和脓毒症（在器官中产生），患者可能会出现危及生命的多器官功能紊乱和休克。这种疾病每年导致的死亡人数超过了乳腺癌、结肠癌和艾滋病的总和，而至今仍没有有效的药物来避免这种情况。

　　细胞焦亡中关键的信号通路，通过GSDMD形成的孔洞，细胞会释放出一些细胞因子，引发炎症反应。

　　如果能抑制过度的细胞焦亡情况，或许能带来一丝转机。在小鼠脓毒症模型中，邵峰院士的研究团队尝试敲除了小鼠体内参与细胞焦亡反应的两种关键蛋白。结果不出所料，小鼠活了下来。这项研究也显示，抑制caspase 4/caspase 5或GSDMD的药物，或许可以治疗人体的全身性炎症反应综合征。

　　对于人体来说，细胞焦亡在威胁生命的同时，也可能成为治疗致命癌症的稻草。

　　如果我们能在一些有害的细胞例如肿瘤中引发细胞焦亡，触发机体天然的免疫反应，就有希望治疗癌症。一些研究人员观察到，在癌细胞中，编码GSDMD的基因会被甲基化，无法表达。此外，癌细胞还会通过一些基因突变抑制GSDMD的功能。也就是说，癌细胞想尽可能地避免细胞焦亡。当科学家发现这一点时，**的思路也开始成形了。

　　2020年，邵峰院士和北京大学应用化学系的刘志博合作，在《自然》杂志上发表了一篇文章。他们构建了一种特殊的、能被肿瘤细胞吸入的纳米颗粒。这种颗粒连接着GSDM家族的蛋白，在进入肿瘤细胞后能释放出来，引起细胞焦亡，使得人体的免疫系统发挥作用。

　　虽然促使肿瘤细胞焦亡能抑制肿瘤，但如果想要达到较好的抑制肿瘤的效果，仍需要进行多次诱导。邵峰意识到，如果将细胞焦亡和肿瘤免疫疗法相结合，或许可以避免这两种疗法的缺点，达到更好的效果。他们在小鼠实验中证明，在进行一次细胞焦亡诱导后，使用PD1抗体进行治疗，能带来很好的治疗效果，几乎能完全清除肿瘤。

　　肿瘤免疫疗法的出现，让人类第一次彻底治愈了恶性肿瘤。而在细胞焦亡等多种疗法的帮助下，我们或许可以让这种奇迹在更多的癌症患者身上重现。

　　缓解衰老，保障健康

　　可以说，癌症是人类通向长寿道路的一只极具挑战性的拦路虎。作为“科学探索奖”与“青年科学家50²论坛”发布的“十大科学技术问题”之一，如何延缓衰老、提升人类寿命，一直是科学家关注的目标。除了癌症，各种流行性疾病、遗传性疾病以及和衰老相关的疾病，也都是人体在按照生物时钟发育、成熟和衰老的过程中，遭遇的一个个阻碍。这些疾病会导致大部分患者的寿命明显缩短，通过了解这些疾病产生的具体原因，科学家能找到多种有效的方式来根治这些疾病，缓解人类衰老，甚至有可能进一步延长人类的寿命。

　　从当前的研究来看，延缓衰老和根治癌症都是存在于细胞水平上的难题。正如了解细胞焦亡的过程一样，当我们掌握了这些细胞衰老、死亡的信号通路，也能了解到这些过程是否能被减速，以及外在因素可能对此产生怎样的影响。

　　目前，科学家已经找到了一些能延长模式生物（例如秀丽线虫、果蝇寿命和小鼠）的方法。在20世纪40年代，一些科学家发现限制热量摄入能缓解衰老，证明了衰老过程可以被改变。

　　而随着相关检测技术的发展，科学家发现越来越多和衰老相关的基因和信号通路。例如，当糖脂代谢异常时，会引发糖尿病、脂肪肝、心血管疾病以及多种癌症等，而这种异常与胰岛素及相关的信号通路密切相关。通过小鼠实验，一些科学家发现抑制这些信号通路，能缓解小鼠的早衰症状，明显延长寿命。除此之外，在这些动物体内，一些和代谢调节、免疫调节、生物大分子合成、DNA修复和线粒体稳定性相关的信号通路，也和衰老密切相关。

　　相比于这些简单的模式生物，延缓人类衰老就要复杂得多了。这样的复杂性不仅体现在我们对人一生中正常的发展过程还没有完全掌握、对很多和衰老相关的信号通路还不甚了解，还体现在我们需要尽可能地将人体中的30万亿个细胞维持在同一个衰老节奏上，避免一些重要的细胞、器官在中途提前罢工。我们需要更好的基础性研究和治疗方法，来帮助人体行驶在正常轨道上。

原标题：因为这项发现，我们与癌症的战争正在反败为胜|邵峰

关键词：邵峰,生物,癌症,细胞,癌细胞,人体,肿瘤,抗癌,免疫,免疫疗法,疗法,国内,战争